Kolejnym budowniczym bazyliki został Michał Anioł (1546), który stworzył nowy (i w znacznym stopniu ostateczny) późnorenesansowy projekt kościoła, mający najwięcej wspólnego z projektem Bramantego z 1505. W porównaniu z Bramantem projekt Michała Anioła cechuje większa zwartość i jednolitość planu oraz monumentalizm elewacji, zdradzający związki z architekturą starożytnego Rzymu. Po objęciu kierownictwa Michał Anioł rozpoczął budowę trzech absyd i kopuły. Prace prowadził do śmierci, czyli do 1564. W tym czasie ukończono budowę absydy z lewej strony bazyliki oraz bęben kopuły.
Dzieło Bramantego, Rafaela i Michała Anioła było kontynuowane przez architektów Pirro Ligorio, Vignolę, Giacomo della Portę (który w 1590 ukończył kopułę poważnie zmieniając model Michała Anioła), Domenico Fontanę, Giovanniego Fontanę i Carlo Maderno (od 1605). Ten ostatni na polecenie papieża Pawła V zmienił plan kościoła na krzyż łaciński dobudowując podłużną nawę od wschodu oraz zaprojektował obecną fasadę od strony placu św. Piotra, utrzymaną w duchu baroku. Za pontyfikatu papieży Urbana VIII, Aleksandra VII i Klemensa IX Gianlorenzo Bernini wraz z zespołem uczniów i współpracowników wykonał zespół dzieł architektury i rzeźby tworzących spójną całość, zarówno w obrębie bazyliki i na zewnątrz, aż po rzekę Tyber.