Bazylika wczesnochrześcijańska Pierwotna bazylika została zbudowana przez Konstantyna Wielkiego około 324 roku jako świątynia memorialna nad grobem Świętego Piotra. Była to duża (122,0 × 64,0 m), pięcionawowa bazylika zakończona poprzeczną nawą – transeptem z przylegającą do niej absydą w osi nawy głównej. Od wschodu poprzedzało ją duże atrium z fontanną umieszczoną w jego części centralnej (z fontanny zachowała się rzeźba szyszki piniowej umieszczona w niszy na dziedzińcu Szyszki).
Bazylika, położona poza murami Rzymu, stała się miejscem pielgrzymek dla wyznawców chrześcijaństwa. Po jej ograbieniu przez arabskich piratów (w 846) papież Leon IV podjął decyzję o otoczeniu bazyliki i przylegających do niej budynków murem obronnym. W ten sposób powstało tak zwane miasto leonowe.
Nowa bazylika Na początku XVI wieku Juliusz II podjął decyzję o zburzeniu grożącej zawaleniem bazyliki z czasów Konstantyna i zbudowaniu w tym miejscu nowej świątyni. W czasie burzenia zniszczono wiele zabytków sztuki, grobów świętych. Zadanie powierzył Donato Bramantemu, który zaprojektował świątynię na planie centralnym krzyża greckiego z kopułą nad przecięciem naw. Budowę rozpoczęto w 1506. Po śmierci Bramantego (1514) budowę kontynuował Rafael Santi wraz z pomocnikiem Bramantego – Giuliano da Sangallo.