W 1937 kiedy wybuchła wojna chińsko-japońska, Saburō Sakai po raz pierwszy wziął udział w walce. W latach 1938–1939 wraz ze swoją jednostką powietrzną stacjonował w bazie Kaohsiung na Tajwanie. Nad Chinami latał samolotami Mitsubishi A5M i Mitsubishi A6M i w październiku 1939 odniósł swoje pierwsze zwycięstwo powietrzne, strącając bombowiec DB-3.
Po rozpoczęciu wojny ze Stanami Zjednoczonymi, Saburō Sakai 8 grudnia 1941 podczas ataku na amerykańską bazę wojskową na Filipinach, osiągnął swoje dwa pierwsze zwycięstwa nad samolotami amerykańskimi. Zestrzelił dwa samoloty P-40. Dwa dni później 10 grudnia 1941 nad Pacyfikiem zestrzelił amerykański bombowiec Boeing B-17 Flying Fortress dowodzony przez kpt. Colina Kelly'ego. Był to prawdopodobnie pierwszy amerykański bombowiec zestrzelony w walce powietrznej przez siły japońskie.
Sakai od początku wojny latał przede wszystkim na myśliwcu Mitsubishi A6M. Samolot ten bardzo mu odpowiadał ze względu na swoją zwrotność. Od roku 1942 myśliwce te wprawdzie były uważane już za nieco przestarzałe w stosunku do alianckich, jednak to właśnie na słynnym „Zerze” Saburō Sakai osiągnął swoje największe zwycięstwa powietrzne.