Kariera klubowa Ángel Di María piłkarską karierę rozpoczynał w drużynie Rosario Central. Od 2001 trenował w drużynach juniorskich, natomiast do kadry pierwszego zespołu został włączony w 2005. W debiutanckim sezonie pełnił funkcję rezerwowego i wystąpił w 10 ligowych pojedynkach, natomiast podczas rozgrywek 2006/2007 wziął udział w 24 meczach argentyńskiej Primera División. W styczniu 2007 Di María był bliski przejścia do Rubina Kazań, jednak ostatecznie zrezygnował z oferty rosyjskiego klubu. Następnie zainteresowanie pozyskaniem Di Maríí wyraziły takie drużyny jak Manchester United, Arsenal FC i Club Atlético Boca Juniors, lecz piłkarz nie zdecydował się na transfer.
Ostatecznie argentyński zawodnik 27 lipca 2007 podpisał kontrakt z Benficą. Do portugalskiego zespołu trafił razem z Andrésem Díazem, a za obu tych graczy Benfica zapłaciła 6 milionów euro. W debiutanckim sezonie w barwach nowego klubu Di María rozegrał w Superlidze 26 spotkań i razem z ekipą „Orłów” zajął 4. miejsce w ligowej tabeli. W sezonie 2008/2009 Di María wywalczył z Benficą Puchar Ligi Portugalskiej. W październiku 2009 piłkarz przedłużył kontrakt ze swoim zespołem o 3 lata, co zagwarantowało mu pozostanie w Lizbonie do 30 czerwca 2015.