Objawy Najczęstszym objawem choroby, występującym u 75-100% pacjentów jest objaw Raynauda. Ponadto u większości chorych obserwuje się obrzęk rąk i palców (palce kiełbaskowate). W około 60% przypadków obserwuje się zapalenie stawów, niekiedy z obecnością nadżerek (najczęściej występuje tzw. artropatia Jaccouda). Chorzy odczuwają ból stawów, niekiedy również ich sztywność poranną. W 50-70% stwierdzić można zapalenie mięśni z gorączką i objawami grypopodobnymi. Zapalenie mięśni przypomina to, jakie spotyka się w zapaleniu skórnomięśniowym lub wielomięśniowym. Obserwuje się ból mięśni, ich osłabienie, czasem zanik mięśni. U pacjentów występują zmiany skórne takie jak w toczniu rumieniowatym układowym, twardzinie układowej bądź zapaleniu skórnomięśniowym. W zakresie przewodu pokarmowego obserwuje się zmiany typowe dla twardziny układowej, szczególnie zaburzenia perystaltyki przełyku. Chorzy w ponad 20% przypadków mają zapalenie opłucnej, rzadziej w obrębie układu oddechowego stwierdza się włóknienie płuc i nadciśnienie płucne. U 20% chorych zajęciu ulegają nerki, obserwuje się zespół nerczycowy spowodowany błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Mieszana choroba tkanki łącznej może powodować także zaburzenia ze strony układu nerwowego, najczęściej uszkodzenie nerwu trójdzielnego.