W 1918 r. miejscowość wróciła do odrodzonej Rzeczypospolitej Polskiej, a w 1919 r. Wieruszów odzyskał prawa miejskie. W 1919 roku uszkodzony został przez oddziały Grenzschutzu zamek wieruszowski. Miasto doznało poważnych zniszczeń w 1939 roku – według szacunków z 1945 r. zniszczeniu uległo 60% zabudowań.
Kiedy w 1939 r. Niemcy napadli na Polskę, wielu Polaków z Wieruszowa wzięło udział w obronie ojczyzny. Polskich cywilów wielokrotnie Niemcy rozstrzeliwali i wywozili do obozu Auschwitz. W 1939 r. Niemcy zaczęli prześladować 2400 Żydów zamieszkujących wówczas Wieruszów. W październiku 1941 r. utworzyli getto (między ulicami Dąbrowskiego, Kilińskiego a Nadrzeczną), zamykając w nim 3400 Żydów z miasta i okolic. 26 sierpnia 1942 r. wszyscy z getta zostali wywiezieni do obozu Birkenau. 86 osób niezdolnych do transportu Niemcy zamordowali w nocy z 26 na 27 sierpnia 1942 r. w budynku mykwy. W ramach operacji wiślańsko-odrzańskiej w walkach o miasto uczestniczył między innymi 6 Gwardyjski Korpus Pancerny Armii CzerwonejBolesław Dolata, Tadeusz Jurga, Walki zbrojne na ziemiach polskich 1939–1945. Wybrane miejsca bitew, walk i akcji bojowych. Warszawa 1971, s.62,201,263.327.. W momencie zakończenia okupacji niemieckiej w 1945 r.