W czasie powstania warszawskiego, na odcinku między ulicami Szczyglą i Foksal znajdowała się powstańcza barykada. Zabudowa ulicy została częściowo zniszczona w wyniku bombardowań Luftwaffe 6 września 1944.
Po II wojnie światowej przedłużono ulicę Świętokrzyską, łącząc ją z ulicą Kopernika (wcześniej kończyła się przy Nowym Świecie). Według koncepcji z początku lat 50. XX wieku ulica miała stanowić odciążenie Nowego Światu i przejąć ruch w kierunku północnym. W tym celu przewidziano jezdnię między Domem Partii i Muzeum Narodowym, która miała wiaduktem przechodzić nad Alejami Jerozolimskimi i dalej po wyburzeniu domów przy ul. Smolnej i Foksal przebiegać poszerzoną ulicą Kopernika, dalej po wyburzeniu szpitala dziecięcego dochodzić przy pomniku Kopernika do Krakowskiego Przedmieścia.
W 2012 Rada Warszawy uściśliła brzmienie nazwy ulicy, zmieniając ją z Kopernika na Mikołaja Kopernika.
W 2013 w ciągu ulicy wybudowano dwa ronda – na skrzyżowaniach z ul. Tamka i z ul. Świętokrzyską.