W 1988 został ministrem zdrowia, gdzie odpowiadał za reformę Narodowej Służby Zdrowia. W 1990, pod koniec rządów Thatcher, został ministrem edukacji i nauki. Był jednym z ministrów, którzy nakłaniali Margaret Thatcher do rezygnacji ze stanowiska lidera partii. W wyborach poparł Douglasa Hurda. Pomimo iż wybory wygrał John Major, Clarke zachował swoje stanowisko. Piastował je przez dwa lata przeprowadzając wiele reform w systemie edukacji. Po zwycięstwie partii w wyborach 1992 został ministrem spraw wewnętrznych. W maju 1993 zastąpił Normana Lamonta na stanowisku kanclerza skarbu.
Początkowo Clarke był uznawany za jednego z najbardziej wpływowych polityków w gabinecie. Na stanowisku kanclerza skarbu radził sobie dobrze. Za jego urzędowania brytyjska gospodarka zaczęła wychodzić z kryzysu początku lat 90. Nadzorował nową politykę monetarną po wydarzeniach Czarnej Środy. Obniżył podatek dochodowy z 25 do 23%. Efektywność działań Clarke’a osłabiały spory w gabinecie na temat polityki europejskiej, gdzie Clarke występował jako zdecydowany euroentuzjasta i zwolennik wejścia Wielkiej Brytanii do strefy euro.