W sierpniu 1944 zbiory muzeum zostały ponownie zdewastowane przez wojska niemieckie, zaś lokalne władze niemieckie wywiozły z sanockiego zamku ocalałe najstarsze pamiątki kultury polskiej (ok. 300-400 najcenniejszych eksponatów, m.in. królewskie nadania dla Sanoka, obrazy, księgi ręcznie pisane, komplety strojów ludowych[za:] Sprawozdanie Muzeum w Sanoku za lata 1944–1959. ), część z nich została odnaleziona po wojnie w okolicach Legnicy, a następnie przekazana do AGAD i archiwum rzeszowskiego. Do 1946 w zamku mieścił się szpital wojskowy, a następnie rusznikarnia. Po wojnie rozpoczęto odtwarzanie i tworzenie na nowo ekspozycji muzeum.
Zarządzeniem Ministra Kultury i Sztuki z 9 czerwca 1950 Muzeum Ziemi Sanockiej w Sanoku zostało przemianowane na Muzeum w Sanoku.. Później placówka działała jako Muzeum Regionalne w Sanoku. W 1959 obchodzono 25-lecie istnienia muzeum.
Filią muzeum został otwarty 28 marca 1987 „Dom Pamięci gen. Karola Świerczewskiego” w Jabłonkach (istniejący w pobliżu tamtejszego pomnika generała), finansowany wówczas z budżetu miasta Sanoka.