Zadebiutowała na dużym ekranie w melodramacie wojennym Spacer w chmurach (A Walk in the Clouds, 1995) u boku Keanu Reevesa i Anthony’ego Quinna.
Po występie w sitcomach Partnerzy (Partners, 1995) z Tate'em Donovanem, Fox Ned i Stacey (Ned and Stacey, 1995–1997) z Thomasem Hadenem Churchem jako liberalna dziennikarka Stacey Colbert i NBC Kroniki Seinfelda (Seinfeld, 1996–1997), zagrała w komedii Doborowa jednostka (McHale's Navy, 1997) z Timem Currym, Bruce’em Campbellem i Ernestem Borgnine'em oraz komedii Woody’ego Allena Celebrity (1998) w roli dziennikarki. Powszechną popularność zdobyła rolą Grace Adler Markus, dekoratorki wnętrz, która dzieli mieszkanie z prawnikiem-gejem (Eric McCormack) w sitcomie NBC Will i Grace (1998–2006), za którą odebrała nagrodę Emmy (2003), dwie nagrody Złotego Satelity (2002, 2003) i była siedmiokrotnie nominowana do nagrody Złotego Globu (2000–2005, 2008). Wcieliła się w biblijną postać Marii Magdaleny w filmie telewizyjnym CBS Jezus (Jesus, 1999). W 2005 wystąpiła w filmie Pretty Man, czyli chłopak do wynajęcia z Dermotem Mulroneyem, Amy Adams, Jackem Davenportem i Sarah Parish.