Wrócił do Rosji w 1919. Wstąpił wówczas do RKP(b). W pierwszej połowie lat 20. działacz Kominternu, wysyłany w misjach zagranicznych (Niemcy, Austria). W 1925 powrócił do ZSRR. Związany z nieformalną frakcją w WKP(b) skupioną wokół Lwa Trockiego tzw. Lewicową Opozycją (Lewą Opozycją). Wobec jej porażki i odmowy złożenia samokrytyki wykluczony w 1928 z WKP(b) i na trzy miesiące uwięziony. W 1933 ponownie uwięziony przez OGPU i po śledztwie na Łubiance zesłany do Orenburga. W konsekwencji masowych protestów intelektualistów na Zachodzie (Romain Rolland, André Gide, Boris Souvarine, Georges Duhamel i inni), Stalin w 1936, w przededniu wielkiej czystkiSerge został uwolniony i przybył do Moskwy 12 kwietnia 1936., zezwolił na uwolnienie Serge’a i jego emigrację na Zachód. Po wyjeździe Serge zamieszkał początkowo w Belgii, a następnie w Paryżu i zaczął publikować relacje i analizy dotyczące rzeczywistości sowieckiej (From Lenin to Stalin (1937) i Destiny of a Revolution (1937)). Określał się jako „antystalinowski socjalista”, początkowo współpracował z przebywającym na emigracji Trockim i jego synem Lwem Siedowem, później (na skutek intrygi agenta INO NKWD Marka ZborowskiegoW danych Projektu Venona występujący jako agent o pseudonimach TULIP i KANT.