W tym okresie Kai Simons prowadził także badania nad zastosowaniem detergentów w biochemii, ze szczególnym uwzględnieniem ich zastosowania do badania błon biologicznych.
Cykl życiowy wirusa, wykorzystywanie przez niego elementów szlaków pęcherzykowych i jego transport na powierzchnię komórki zainfekowanej, zwrócił Simonsa ku studiom nad pęcherzykowymi szlakami transportowymi oraz polaryzacją komórek. Wykorzystując modelowe komórki nabłonkowe – komórki MDCK (ang. Madin-Darby canine kidney, psie komórki nerkowe Madin-Darby'ego), badał transport lipidów, sortowanie białek i ich wpływ na ustanawianie polaryzacji komórek.
Podczas tych studiów opisał rolę systemu trans-Golgi (ang. trans-Golgi network) w sortowaniu białek i lipidów zgodnie z ich przeznaczeniem. W swoich pracach z 1988 roku, razem z Geritem van Meerem, Simons po raz pierwszy postulował hipotezę istnienia w błonie komórkowej mikrodomen lipidowych o składzie odmiennym od statystycznego składu błonu (rafty lipidowe), pełniących w błonie specjalne funkcje. Ta koncepcja, rozwijana przez lata, została bardziej kompleksowo zaprezentowana w 1997 w czasopiśmie "Nature" przez Simonsa i Ikonen, a sama publikacja, stała się jedną z najczęściej cytowanych prac w dziedzinie badań błony komórkowej.