Po raz pierwszy trafił na kinowy ekran w komedii romantycznej swojego ojca Enter Laughing (1967) z José Ferrerem.
mały|Nick i Rob Reiner (2016)
Jako reżyser zadebiutował filmem mockumentalnym Oto Spinal Tap (1984) o karierze członków fikcyjnego angielskiego zespołu heavymetalowego Spinal Tap. Następnie zdobył uznanie i nominację do Złotego Globu za najlepszy film dramatyczny Pewna sprawa (1985) z Johnem Cusackiem. Zrealizował przygodowy film fantasy Narzeczona dla księcia (1987). Kolejnym sukcesem okazała się komedia romantyczna Kiedy Harry poznał Sally (1989), za którą był nominowany do dwóch Złotych Globów dla najlepszego reżysera i za najlepszy film komediowy lub musical, a także do nagrody David di Donatello. Uznanie zdobył także za dreszczowiec psychologiczny Misery (1990). Z kolei wojskowy dramat sądowy Ludzie honoru (1992) przyniósł mu nominację do Oscara za najlepszy film. Następną realizacją był komediodramat romantyczny Prezydent: Miłość w Białym Domu (1995).
Życie prywatne thumb|Rob Reiner (2025)