Tradycyjnie na shamisenie grali zarówno mężczyźni, jak i kobiety. Grało się na nim bądź solo, bądź też razem z innymi shamisenami, jako akompaniament do pieśni (dosłownie „krótka pieśń”) i („długa pieśń”), poematów lirycznych (ballad) tokiwazu i kiyomoto, albo jako podkład do tradycyjnego tańca. Używany też w tradycyjnych teatrach japońskich – i nō oraz lalkowym – . Shamisen stał się atrybutem gejsz, które akompaniowały sobie nim do ko’uta.
Istnieje bardziej klasyczny styl muzyki związany z shamisenem – .
Na początku XX wieku wyodrębnił się nowy styl gry na shamisenie, oparty na tradycyjnych pieśniach ludowych (min’yō), zawierający jednak dużo efektownej improwizacji. Jest teraz znany jako Tsugaru-jamisen (od regionu, z którego się wywodzi) i wciąż jest stosunkowo popularny w Japonii. Ten wirtuozerski styl bywa porównywany do bluegrassowego banjo.
Dzisiaj shamisen wykorzystywany jest także do gry z innymi instrumentami, na przykład w orkiestrach, niekiedy gra na shamisenie wykorzystywana jest w muzyce bluegrass, jazzowej i rockowej.