W 1804 cesarz Napoleon Bonaparte mianował go wiceadmirałem i powierzył mu stanowisko dowódcy floty stacjonującej w Tulonie. Okręty Villeneuve’a miały zwrócić na siebie uwagę angielskiej floty admirała Horatio Nelsona, a następnie szybko wrócić do Europy by dołączyć do reszty statków francusko-hiszpańskich, mając wspólnie otworzyć dla armii francuskiej możliwość inwazji na Wielką Brytanię. Pomimo braku wiary w plan, Villeneuve zgodził się objąć dowodzenie nad flotą. W marcu 1805 wyruszył i z powodzeniem zaangażował Nelsona w pościg do Karaibów. Z końcem wiosny Francuzi wrócili do Europy. Wbrew rozkazowi, by od razu po powrocie flota wpłynęła na kanał la Manche, Villeneuve skierował ją na naprawy do portu w Kadyksie, co ostatecznie pogrzebało plany Napoleona o inwazji na Anglię. Ten akt bojaźni prawdopodobnie nie został mu wybaczony aż do jego śmierci. Będąc w Kadyksie, otrzymał on rozkaz przygotowania floty do inwazji na Królestwo Neapolu. W trakcie przygotowań otrzymał jednak informacje, jakoby w drodze był już wiceadmirał François Étienne de Rosily-Mesros, mający go zastąpić. W impulsywnym akcie desperacji i próby uratowania swojej reputacji, Villeneuve wytoczył bitwę flocie Horatio Nelsona, który zdążył w tym czasie wrócić z Atlantyku.