W 1978 przeniósł się do Nowego Jorku do Juilliard School, gdzie szybko zwrócił na siebie uwagę. Dwa lata później, w 1980, został członkiem grupy Art Blakey's Jazz Messengers. Uczył się wówczas pod kierunkiem perkusisty i bandleadera Arta Blakeya. Od niego przejął koncepcję bandleadingu. W 1981 Marsalis odbył tournée po USA i Japonii z kwartetem Herbie'ego Hancocka. Wystąpili wówczas także na festiwalu w Newport. W tych latach był zapraszany do współpracy z takimi wykonawcami jak: Sarah Vaughan, Dizzy Gillespie, Harry Edison, Clark Terry, Sonny Rollins, Eric Clapton i wieloma innymi.
W 1982 podpisał kontrakt z wytwórnią fonograficzną Columbia Records i już od 1984 zaczął zdobywać nagrody Grammy zarówno w kategoriach klasyki, jak i jazzu.
Jest "ojcem" festiwalu jazzowego w Marciac we Francji.
Życie prywatne Niektórzy spośród jego braci także są muzykami – saksofonista Branford Marsalis, puzonista i perkusista .
Jest ojcem trzech synów ze związków nieformalnych: ze związku z Candace Stanley ma synów Wyntona Jr. i Simeona, zaś z aktorką ma syna Jaspera Armstronga, producenta muzycznego, znanego zawodowo jako Slauson Malone (ur. 1995).