28 listopada 1998 przejął funkcję ordynariusza.
16 stycznia 2004 Jan Paweł II mianował go biskupem koadiutorem diecezji Galveston-Houston, a 29 grudnia 2004, kiedy papież podniósł tę diecezję do rangi metropolii, arcybiskupem koadiutorem. 28 lutego 2006 został ordynariuszem tej archidiecezji, która liczy 1 300 000 wiernych.
Był członkiem Komisji ds. Katechizmu amerykańskiej Konferencji Episkopatu, a także konsultorem, z ramienia Konferencji, przy Krajowym Stowarzyszeniu Wykonawców Muzyki Sakralnej. Jest członkiem rady administracyjnej Katolickiego Uniwersytetu Amerykańskiego w Waszyngtonie oraz Krajowego Katolickiego Stowarzyszenia Pomocy Niepełnosprawnym.
Na konsystorzu 24 listopada 2007, z nominacji Benedykta XVI, został włączony do grona kardynałów z tytułem prezbitera Sant’Eusebio.
Brał udział w konklawe 2013, które wybrało papieża Franciszka oraz w konklawe 2025, które wybrało papieża Leona XIV.
W latach 2013–2016 był wiceprzewodniczącym Konferencji Episkopatu USA. 15 listopada 2016 został wybrany na trzyletnią kadencję przewodniczącego Konferencji Episkopatu USA.
Papież Franciszek 20 stycznia 2025 przyjął jego rezygnację z urzędu arcybiskupa Galveston-Houston.
14 lutego 2026 papież Leon XIV wyznaczył go administratorem apostolskim sede vacante diecezji Amarillo.