Po odzyskaniu niepodległości i przejęciu obiektów lotniska przez polskie władze wojskowe zorganizowano pierwszą polską jednostkę bojową tzw. Eskadryllę Lotniczą (później 1 Eskadra). Następnie bazę rozbudowano tworząc warsztaty remontowo-produkcyjne, Niższą Szkołę Pilotów i kolejne eskadry. W 1921 powstał w oparciu o istniejące zaplecze techniczne 2 Pułk Lotniczy. W połowie lat 20. polskie władze wojskowe podjęły decyzję o rozbudowie lotniska. 18 lipca 1923 otwarto Cywilną Stację Lotniczą Kraków do obsługi lotów pasażerskich, czego efektem było powstanie drugiego co do wielkości lotniska w Polsce. W 1938 uruchomiono linię międzynarodową Warszawa-Kraków-Budapeszt.
W końcu sierpnia z krakowskiego lotniska przerzucono wszystkie jednostki bojowe na tajne lotniska operacyjne. Bombardowania niemieckie rankiem i po południu 1 września 1939 nie spowodowały strat w samolotach bojowych, choć Niemcy uszkodzili hangary, zniszczyli budynki zespołu koszarowego oraz samoloty drugiego rzutu zgromadzone na lotnisku.
W czasie II wojny światowej lotnisko przejęli Niemcy, po jej zakończeniu straciło ono swoje znaczenie ze względu na zagęszczającą się zabudowę okolicznych terenów.