Ponadto w środowisku fizjologicznym pierścień imidazolowy jest częściowo protonowany (pKa ≈ 6) i może służyć zarówno jako katalizator zasadowy (nieprotonowany nukleofilowy atom azotu jest akceptorem jonu wodorowego), jak i katalizator kwasowy (protonowany atom azotu jest donorem ). W efekcie histydyna jest często obecna jako kluczowy aminokwas w centrach aktywnych wielu enzymów.
W reakcji dekarboksylacji w obecności fosforanu pirydoksalu powstaje histamina: center|250px|Dekarboksylacja histydyny
Występowanie w białkach thumb|Hemoglobina w formie utlenowanej i nieutlenowanej. Na fioletowo zaznaczono grupy hemowe i histydyny proksymalne thumb|Triada katalityczna chymotrypsyny thumb|Pierścienie imidazolowe trzech reszt histydyn koordynują kation w anhydrazie węglanowej Hemoglobina Każdy z czterech kationów żelaza Fe2+ obecnych w cząsteczce hemoglobiny znajduje się wewnątrz niemal całkowicie płaskiej struktury protoporfiryny IX tworząc prostetyczną grupę hemową. Kation jest w grupie hemowej koordynowany przez 4 atomy azotu protoporfiryny. W formie nieutlenowanej piąte wiązanie koordynacyjne jonu żelaza (prostopadle do płaszczyzny grupy hemowej) tworzy tzw. histydyna proksymalna, a szóste miejsce koordynacyjne, po drugiej stronie płaszczyzny jest puste (formie utlenowanej miejsce to zajmuje cząsteczka tlenu ).