25 października 2008 Horst Seehofer został nowym przewodniczącym Unii Chrześcijańsko-Społecznej, a dwa dni później powołano go na premiera Bawarii.
W listopadzie 2008 został ponadto członkiem Bundesratu, od 1 listopada 2011 do 31 października 2012 przewodniczył tej izbie. 17 lutego 2012, po rezygnacji Christiana Wulffa z urzędu prezydenta Niemiec, przejął obowiązki głowy państwa. Wykonywał je do 18 marca 2012, kiedy to urząd prezydenta Niemiec objął Joachim Gauck.
W wyborach regionalnych w 2013 CSU odzyskała większość bezwzględną w landtagu. Horst Seehofer uzyskał mandat z okręgu obejmującego powiat Neuburg-Schrobenhausen, a następnie ponownie objął urząd premiera Bawarii. W 2017 zapowiedział rezygnację z tej funkcji. W grudniu tegoż roku CSU rekomendowała Markusa Södera na jego następcę. Ostatecznie ustąpił 13 marca 2018. Następnego dnia ponownie dołączył do rządu federalnego. W czwartym gabinecie Angeli Merkel objął stanowisko ministra spraw wewnętrznych, budownictwa i ojczyzny. 19 stycznia 2019 na funkcji przewodniczącego CSU zastąpił go Markus Söder;