6 marca 1645 mianowany przez papieża Innocentego X kardynałem, z tytułem diakona Santi Cosma e Damiano. Został skierowany do pracy w Kongregacji Dobrego Rządu (Boni Regiminis Congregatio) oraz w Świętej Konsulcie (zasiadał w nich aż do wyboru na papieża). W latach 1645–1648 wykonywał obowiązki archiprezbitera bazyliki S. Maria Maggiore pod nieobecność kardynała Antonio Barberiniego, który uciekł do Francji z powodu wszczęcia śledztwa w sprawie jego nadużyć za pontyfikatu Urbana VIII. W styczniu 1647 został prefektem Sygnatury ds. Brewe Apostolskich, a rok później legatem w Ferrarze, gdzie przebywał do 1651. Od kwietnia 1650 do marca 1656 był biskupem Novary. Zrezygnował po kilku latach na rzecz swego brata, Giulio Odescalchiego. Po powrocie do Rzymu w 1657 został mianowany członkiem Kongregacji ds. Wód i Kongregacji ds. Soboru Trydenckiego, a nieco później także Kongregacji ds. Dróg (w 1661) i Kongregacji ds. Stanu Zakonnego (w 1676). Był także kamerlingiem św. Kolegium Kardynalskiego przez roczną kadencję (12 stycznia 1660 – 24 stycznia 1661).