Historia Nazwa obrazu pochodzi od imienia papieża i świętego kościoła katolickiego Sykstusa II, który został umieszczony na obrazie. Pomimo krążącej opinii, obraz ten nie jest w żaden sposób związany z Kaplicą Sykstyńską. Madonna Sykstyńska powstała dla benedyktynów z kościoła San Sisto w Piacenzy (w którym przechowywano relikwie św. Sykstusa i św. Barbary), na zlecenie Juliusza II, miłośnika św. Sykstusa. Dzieło miało uczcić włączenie Piacenzy do terytorium Państwa Kościelnego oraz pamięć Francesca della Rovere, wuja Juliusza II.
Data powstania obrazu przez lata wzbudzała kontrowersje. W XXI wieku Madonna Sykstyńska została datowana na lata 1512–1513. Dzieło zostało ukończone prawdopodobnie na początku 1513 roku. Madonna Sykstyńska jest jednym z nielicznych obrazów Rafaela namalowanych na płótnie. Wybór podłożona został podyktowany przeznaczeniem obrazu jako elementu używanego podczas procesji.