Przełomowym okresem w historii muzeum były czasy panowania elektorów saskich i królów Polski – Augusta II i Augusta III z dynastii Wettynów, którzy dokonali zakupów licznych dzieł rzeźbiarstwa, malarstwa i rzemiosła artystycznego, a także sprowadzili m.in. 70 obrazów z galerii cesarskiej w Pradze, 268 obrazów z galerii Dux. Kolejnym dużym krokiem było sprowadzenie ponad 100 dzieł sztuki (m.in. obrazy Holbeinów, Tycjana, Rubensa) ze zbiorów Francesco III d’Este – księcia Modeny.
Z powstaniem kolekcji Wettynów ma także związek twórczość, wówczas nadwornego, malarza Augusta III, Bernardo Bellotto, który od 1747 roku malował liczne weduty Drezna i Pirny. Spektakularnym wydarzeniem było nabycie z klasztoru w Piacenzy Madonny Sykstyńskiej pędzla Rafaela. Kontakty Wettynów z dworami francuskimi, hiszpańskimi i holenderskimi zaowocowały sprowadzeniem do Drezna kolejnych dzieł.