Podczas powstania warszawskiego, we wrześniu 1944, grupa żołnierzy Armii Krajowej z batalionu Wacława Stykowskiego „Hala” dokonała w piwnicach domów przy ul. Prostej i Twardej mordu na kilkunastu ukrywających się tam Żydach. Była to najpoważniejsza zbrodnia dokonana na terenie zajętym przez powstańców.
Prawie cała zabudowa ulicy została zniszczona w 1944.
24 listopada 1961 nazwę ulica Prosta nadano 450-metrowemu odcinkowi nowej drogi pomiędzy skrzyżowaniami z ulicami Towarową i Karolkową, która połączyła dotychczasową ulicę Prostą z ulicą Marcina Kasprzaka.
Przy ulicy powstały bloki zbudowanego w latach 1965–1972 osiedla Za Żelazną Bramą. Ok. 1968 ulica została przebudowana i poszerzona.
W okresie PRL, w latach 50. lub 60.. pod ulicą przekopano ok. 200-metrowy tunel o szerokości 3,45 metra, łączący Zakłady Dom Słowa Polskiego z centrum spedycji prasy RSW „Prasa” znajdujący się przy ul. Prostej róg ul. Wroniej. Tunel pod ulicą zlikwidowano w 2022 roku z powodu zagrożenia zapadnięcia się jezdni lub torów tramwajowych.