Posługa kapłańska Święcenia kapłańskie otrzymał 15 sierpnia 1977. Tego samego roku został wysłany na pięć lat z misją do Ekwadoru do prowincji Bolívar. Zetknął się tam z teologią wyzwolenia. W 1982 powrócił do Paragwaju. Po roku policja paragwajska zażądała wydalenia go z kraju. Wówczas władze kościelne zdecydowały o wysłaniu go do Rzymu na studia teologiczne i socjologiczne na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim. Lugo wrócił do ojczyzny w 1987, dwa lata przed upadkiem reżimu Stroessnera.
17 kwietnia 1994 został wyświęcony na biskupa i otrzymał w posługę najbiedniejszą diecezję kraju w departamencie San Pedro.
Po podjęciu decyzji o zaangażowaniu się w politykę, Lugo 11 stycznia 2005 zrezygnował z funkcji biskupich. Stolica Apostolska nie usunęła go ze stanu duchownego, a jedynie emerytowała i suspendowała.
Decyzją Stolicy Apostolskiej 30 lipca 2008 Lugo został przeniesiony do stanu świeckiego.
Kampania prezydencka Lugo, powszechnie określany jako „biskup biednych”, wziął udział w wyborach prezydenckich 20 kwietnia 2008 jako kandydat centrolewicowego Sojuszu Patriotycznego na rzecz Zmiany (Alianza Patriótica por el Cambio).