w dziedzinie filmu w 1997.
Kariera Po udziale jako uczeń w dramacie telewizyjnym CBS High (1989) z Gwyneth Paltrow i Roxann Dawson i gościnnym występie jako David Cummings w serialu familijnym HBO Klub Baby-Sitters (1990), zadebiutował na kinowym ekranie w roli Nicka Liptona w komedii kryminalnej Woody’ego Allena Tajemnica morderstwa na Manhattanie (1993).
Wystąpił w produkcjach off-broadwayowskich: w podwójnej roli jako Fleance i młody Siward w tragedii Shakespeare’a Makbet (1998), Sebastian w komedii szekspirowskiej Wieczór Trzech Króli (2002) oraz Harry w Zaufaniu (2010).
W sitcomie NBC/ABC Hoży doktorzy (2001–2010) od pierwszego sezonu grał głównego bohatera – nietypowego lekarza Johna „J.D.” Doriana. Zach był nominowany trzykrotnie do nagrody Złotego Globu i Emmy. Braff sam wyreżyserował kilka odcinków serialu. Napisał też (w sześć miesięcy), wyreżyserował i zagrał główną rolę w filmie z 2004 roku – Powrót do Garden State, który został nakręcony w jego rodzinnym stanie New Jersey w miastach South Orange, Maplewood i Tenafly. Producenci na początku byli niechętni do jego sfinansowania. Zach użyczył swego głosu w filmie Kurczak Mały (2005) oraz do gry Kingdom Hearts II.