florenów.
W wojnie Castro, Franciszek poparł Wenecję, Parmę i Florencję przeciwko papieżowi Urbanowi VIII, aby odzyskać Ferrarę – dawną ziemię rodziny Este. Wojna zakończyła się 31 marca 1644, a Modeńczycy nie dostali nic. Franciszek, który zraził się do Hiszpanii, zawarł następnie sojusz z Francją, nie udało mu się zdobyć Cremony. Szala zwycięstwa w wojnie przechyliła się na stronę Hiszpanii, jednak Franciszek potwierdził swój sojusz z Francją poprzez małżeństwo swojego syna i następcy z Laurą Martinozzi, siostrzenicą kardynała Jules’a Mazarina.
Po udanym odparciu Hiszpanów, który najechali Mediolan, Franciszek poprowadził swoje wojska razem z Francuzami i Sabaudczykami – razem ze swoim synem podbił Alessandrię i Valenzę (1656–1657). W 1658 podbił również Mortara, ale zaraziwszy się malarią zmarł wkrótce w Santhià.
Małżeństwa Po śmierci Marii Katarzyny w 1646, Franciszek ożenił się z jej siostrą Wiktorią Farnese (zm. 1649). Miał z nią córkę: Wiktorię d’Este (1649–1656). Następnie w 1654 ożenił się z Lukrecją Barberini (1628–1699), córką Taddeo Barberiniego.