Rietbergen: Power And Religion in Baroque Rome: Barberini Cultural Policies, BRILL 2006, s. 163; Eleanor Herman, Królowa Watykanu, Warszawa 2009, s. 88.. W latach 1642–44 jako legat a latere w Bolonii, Romanii i Ferrarze dowodził wraz z bratem Taddeo Barberini armią papieską w pierwszej wojnie o Castro, zakończonej klęską pod Lagoscuro.
Nowy (od 1644) papież Innocenty X wszczął śledztwo przeciwko Antonio Barberiniemu i jego braciom o nielegalne wzbogacenie się kosztem majątku Stolicy Apostolskiej. Aby uniknąć aresztowania, bracia uciekli do Francji pod opiekę kardynała Giulio Mazzarini. W 1653 uzyskał przebaczenie i powrócił do Rzymu (jego brat Francesco powrócił już w 1648, a Taddeo zmarł w Paryżu w 1647). Za pontyfikatu Aleksandra VII (1655–1667) Antonio odzyskał skonfiskowane dobra. W tym też okresie odmienił swój dotychczasowy świecki styl życia, poświęcając się religii, m.in. przyjął święcenia kapłańskie i zaangażował się w kampanię przeciw jansenizmowi. W 1653 król Ludwik XIV mianował go swoim Wielkim Jałmużnikiem oraz biskupem Poitiers. Ta druga nominacja nie zyskała jednak aprobaty papieża. Kardynał biskup Frascati (1655–1661) i Palestriny (od 1661). Od 1657 arcybiskup Reims z nominacji Ludwika XIV, zatwierdzony przez Stolicę Apostolską 10 lat później. Pełnił też urząd protektora wielu zakonów, m.in. dominikanów.