Autorem projektu przebudowy, za Giorgio Vasarim przez długi czas przypisywanego Baccio Pontellemu, w świetle współczesnych badań jest Andrea Bregno 1489 – Pinturicchio kończy malowanie fresków w kaplicy rodu Rovere 1516 – zakończenie budowy kaplicy Chigich przez Rafaela 1534 – Sebastiano del Piombo wznosi ołtarz w kaplicy Chigich 1658 – kościół zostaje odnowiony według projektu Berniniego na zlecenie papieża Aleksandra VII

Kościół stał się parafialnym w XVI wieku, kiedy papież Pius IV stworzył parafię św. Andrzeja w kościele Sant’Andrea del Vignola, którą powierzył zakonowi augustianów na Piazza del Popolo. W 1587 roku kościół został podniesiony do godności kościoła tytularnego „Sanctae Mariae de Populo”.

Architektura i sztuka Kościół zbudowany w kształcie krzyża łacińskiego podzielono na trzy nawy.

W ołtarzu głównym znajduje się cudowny obraz Najświętszej Maryi Panny namalowany, jak głosi legenda, przez św. Łukasza. Na obrazie znajduje się napis „Tu honorificenta populi nostri”. Obraz pierwotnie znajdował się w Sancta Sanctorum, przeniesiony został przez papieża Grzegorza IX.