W 1843 roku poślubił Sarah Ann Holmes Dixon, z którą miał pięcioro dzieci – trzy córki i dwóch synów.
W 1845 roku Smiles rozpoczął karierę w przemyśle kolejowym jako sekretarz Leeds & Thirsk Railway, a następnie pracował w South Eastern Railway do 1866 roku. Doświadczenia te zainspirowały go do napisania biografii George'a Stephensona (1857) oraz monumentalnego pięciotomowego Lives of the Engineers (1861–1862).
Self-Help i jego odbiór W 1859 roku Smiles opublikował Self-Help, której rękopis został wcześniej odrzucony przez wydawnictwo Routledge. Sukces był natychmiastowy – w pierwszym roku sprzedano 20 000 egzemplarzy, a do śmierci autora ponad ćwierć miliona w Wielkiej Brytanii. Książka została przetłumaczona na niemal wszystkie główne języki europejskie. Smiles opublikował także Character (1871), Thrift (1875), Duty (1880) i Life and Labour (1887).