W czwartym sezonie Meredith zostaje rezydentką. Poznaje swoją przyrodnią siostrę- Lexie Grey, która zaczyna staż w tym samym szpitalu. Ma problemy z nawiązaniu z nią bliższego kontaktu. Ona i Derek rozstają się, ponieważ nie jest gotowa na stały związek. Na horyzoncie pojawia się Rose, pielęgniarka, która nadzoruje operacje neurochirurgiczne. Ona i Derek zaczynają się spotykać. Meredith, która nie może się z tym pogodzić, chodzi na terapię. W tym samym czasie prowadzi badania kliniczne nad innowacyjnym sposobem na niszczenie specyficznych guzów mózgu razem z Shepherdem. W finale sezonu Meredith buduje dom ze świec w pobliżu domu Dereka, pokazując mu w ten sposób, że jest gotowa na stały związek. Derek kończy swój związek z Rose.
W piątym sezonie, wspólne życie i jej związek z Derekiem rozwijają się – Shepherd wprowadza się do Meredith. W czasie porządków i robienia miejsca dla niego, Meredith znajduje pamiętniki matki – notatki dotyczą głównie operacji, ale też romansu Ellis z Richardem. Meredith prosi o przeczytanie pamiętników Cristinę. Ich wspólne, nocne rozmowy irytują Dereka, który jest zazdrosny. Pewnego dnia, niespodziewanie, do domu Mer przyjeżdża jej dawna przyjaciółka – Sadie Harris. Meredith angażuje się w odnowienie stosunków z dawną przyjaciółką, ale mimo to trzeźwo myśli na stanowisku rezydenta.