W gabinecie Sergeja Staniszewa objął funkcję wicepremiera i ministra spraw zagranicznych (w 2005). Jako członek rządu wystartował z listy BSP w wyborach do Parlamentu Europejskiego w 2009. Był jednym z czterech przedstawicieli tej partii, którzy wywalczyli mandat. Przystąpił do grupy Postępowego Sojuszu Socjalistów i Demokratów, został wiceprzewodniczącym Komisji Budżetowej.
Był kandydatem socjalistów w wyborach prezydenckich w 2011. W pierwszej turze zajął 2. miejsce z wynikiem 28,96% głosów. W drugiej turze otrzymał 47,42% głosów, przegrywając z ministrem rozwoju regionalnego Rosenem Plewneliewem z rządzącej partii GERB.
W 2014 Iwajło Kałfin został wykluczony z BSP, współtworząc wraz z byłym prezydentem Georgim Pyrwanowem nową partię pod nazwą Alternatywa na rzecz Bułgarskiego Odrodzenia. Polityk otwierał listę wyborczą w wyborach europejskich, jednak partia nie przekroczyła progu wyborczego. W tym samym roku z jej ramienia został natomiast wybrany do Zgromadzenia Narodowego 43. kadencji.
7 listopada 2014 objął urząd wicepremiera oraz ministra pracy i polityki socjalnej w drugim rządzie Bojka Borisowa. Zrezygnował z tego stanowiska w maju 2016, kiedy to jego ugrupowanie opuściło koalicję rządową.