II Rzeczpospolita W dniach 6–7 czerwca 1920 r. wojsko polskie stoczyło pod Łużkami wygraną bitwę z wojskami sowieckimi. Po podpisaniu traktatu ryskiego w 1921 roku Łużki znajdowały się na terenie II Rzeczypospolitej w ówczesnym powiecie dziśnieńskim, w województwie wileńskim (siedziba gminy Łużki). Łużki stanowiły garnizon macierzysty batalionu KOP „Łużki”. 11 listopada 1932 roku na terenie koszar garnizonowych odsłonięto pomnik Józefa Piłsudskiego. W okresie międzywojennym wybudowano budynek szkoły powszechnej.
Podczas okupacji hitlerowskiej, jesienią 1941 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 1000 osób. 7 lipca 1942 roku Niemcy zlikwidowali getto, a Żydów zamordowano w okolicach miasteczka. Sprawcami zbrodni byli białoruscy policjanci nadzorowani przez oddział SD pod dowództwem Heinza Tangermanna.
3 lipca 1942 roku Niemcy aresztowali i zamordowali proboszcza parafii ks. Adama Masiulanisa. W 1950 roku Rosjanie aresztowali proboszcza ks. Antoniego Zierałko, w wyniku czego przez 6 następnych lat parafia nie miała proboszcza. W 1958 roku ks. Antoni Zierałko wyjechał do Polski.