Występowała jako drag queen w kabaretach i show. Bywała zapraszana do telewizyjnych dyskusji o granicach płci.
Życie prywatne W 2004 roku Arquette wyraziła zainteresowanie poddaniem się terapii korekty płci w postaci terapii hormonalnej i ostatecznie operacji korekty płci, którą zrealizowała w 2006 roku, w wieku blisko 40 lat. Jej doświadczenia zostały udokumentowane w filmie Alexis Arquette. Ona jest moim bratem (Alexis Arquette: She's My Brother), który zadebiutował na Tribeca Film Festival w 2007 roku. Arquette wspierała również inne osoby transpłciowe, w tym Chaza Bono, który przeszedł tranzycję płciową niedługo po niej.
Arquette zaraziła się HIV w 1987 roku. W dalszym swoim życiu Arquette cierpiała na zły stan zdrowia w wyniku bycia nosicielem wirusa HIV. W 2013 roku, pośród tych narastających komplikacji, Alexis zaczęła ponownie prezentować się jako mężczyzna. Jej brat David Arquette powiedział, że Alexis była „podejrzana pod względem płci” () i na przemian w różnych momentach czuła się jak mężczyzna lub kobieta.