Kiedy w 1650 r. rozpoczęła się druga Fronda, zwana „Frondą książąt”, księżna de Montpensier, podobnie jak jej ojciec, znalazła się w gronie sympatyków Frondy. Nie tylko sprawowała nominalne dowództwo nad jedną z książęcych armii, ale także brała udział w oblężeniu Orleanu. Musiała jednak wycofać się do Paryża, gdzie umocniła się w Bastylii. 2 lipca 1652 r. po porażce książąt pod Faubourg Saint Antoine, księżna udzieliła w Bastylii schronienia księciu de Condé i niedobitkom jego armii. Później przeniosła się do Hôtel de Ville i wzięła na siebie rolę pośredniczki w rokowaniach między książętami a rojalistami.
thumb|left|Anna Maria Ludwika Orleańska Anna zyskała w tym czasie silną pozycję na arenie politycznej, jednak utrzymała się tam tylko przez kilka miesięcy. Jej postawa podczas Frondy nie została jednak zapomniana przez Ludwika XIV. Księżna popadła rychło w niełaskę i wycofała się do swoich rodowych posiadłości. Dopiero w 1657 r. pojawiła się ponownie na dworze.