Kiedy wieści o tym rozeszły się wśród Pueblo, ich liderzy udali się z dużą liczbą wojowników do Santa Fe, gdzie przetrzymywano skazanych. Hiszpański gubernator Juan Francisco de Treviño zmuszony był uwolnić więźniów, bowiem wielu żołnierzy z lokalnego garnizonu walczyło w tym czasie z Apaczami. Zły na kolonizatorów Popé wrócił do domu i krótko potem przeniósł się do puebla Taos, gdzie prawdopodobnie zaplanowano powstanie 1680 r. Celem powstania Indian Pueblo było usunięcie hiszpańskich osadników i misjonarzy z ziem Indian Pueblo oraz utrzymanie tradycyjnego stylu życia i religii plemienia.
Zbrojny bunt pod przywództwem Popé'a zaplanowano w tajemnicy przed Hiszpanami (a także kobietami z plemienia) na 13 sierpnia. Jednak z obawy przed zdradą wybuch powstania przyspieszono w ostatniej chwili i już 10 sierpnia zaatakowano misje i rozpoczęto oblężenie Santa Fe. Według samych Hiszpanów, już pierwszy atak Indian spowodował śmierć ok. 500 hiszpańskich kolonistów, w tym 21 księży. W dziesiątym dniu oblężenia stu obrońców Santa Fe zabiło w niespodziewanym wypadzie za mury ok. dwustu napastników i wycofało się do fortu, gdzie na rynku powieszono 47 wziętych do niewoli Indian.