Po ukończeniu Hanover College był doradcą do spraw przyjęć na tej uczelni w latach 1981–1983.
W dzieciństwie i wczesnej młodości był rzymskim katolikiem i Demokratą. W 1976 został członkiem Partii Demokratycznej w hrabstwie Bartholomew i poparł Jimmy’ego Cartera w wyborach prezydenckich w 1980. Jak podkreślał, zaangażował się w politykę dzięki takim ludziom jak John F. Kennedy i Martin Luther King. Podczas pobytu w college’u Pence konwertował na ewangelikalizm. Jego poglądy polityczne przesunęły się w prawo dzięki, jak sam to nazywał, „zdroworozsądkowemu konserwatyzmowi Ronalda Reagana”, z którym zaczął się utożsamiać.
Po ukończeniu prawa w 1986 zaczął pracę na prywatnej praktyce. W 1991 został prezesem popularyzującego wolny rynek think tanku Indiana Policy Review Foundation i członkiem organizacji State Policy Network.
Opuścił Indiana Policy Review Foundation w 1993, z kolei rok później został gospodarzem programu The Mike Pence Show, emitowanego w radiu WRCR-FM z siedzibą w Rushville w Indianie. Opisywał wtedy siebie jako „Rush Limbaugh na kawie bezkofeinowej”, co było spowodowane tym, że co prawda miał konserwatywne poglądy, ale nie wyrażał ich w tak pompatyczny sposób jak Limbaugh.