Program odnowy Kościoła realizowany przez Pawła IV nie przewidywał zniesienia nepotyzmu. Wręcz przeciwnie, trzech bratanków papieża zostało kardynałami, z czego największe wpływy osiągnął Carlo Carafa. Papież próbował, wzorem Aleksandra VI Borgii (zmarł w 56. rocznicę jego śmierci), budować potęgę swojego rodu w Italii. Odbywało się to przede wszystkim kosztem rodu Colonna, którego wiele dóbr (m.in. lenno cesarskie Paliano) zostało skonfiskowanych i oddanych w ręce rodu Carafa. Papiescy nepoci rządzili z jeszcze większym niż on sam despotyzmem i nadużywali swojej władzy do tego stopnia, że w pewnym momencie papież został zmuszony do interwencji. Z początkiem 1559 Carlo został pozbawiony części sprawowanej władzy i już do końca pontyfikatu wuja nie odzyskał jego łask. Po jego śmierci kardynał Carlo Carafa oraz książę Paliano Giovanni Carafa mieli wszelkie podstawy, by obawiać się rozliczenia ze swoich czynów.
Lista uczestników 48 z 55 kardynałów wzięło udział w konklawe, z czego dwóch (Capodiferro i Dandini) zmarło w jego trakcie, a dwóch innych musiało opuścić je z powodu chorobyEubel, s.