W 1585 otrzymał stanowisko lorda wielkiego admirała, czyli głównodowodzącego floty angielskiej. W 1586 był jednym ze świadków w procesie dawnej szkockiej królowej Marii Stuart, w trakcie którego namawiał królową Elżbietę Tudor do podpisania wyroku skazującego Marię Stuart na ścięcie. W 1587 królowa Elżbieta mianowała go dowódcą floty i armii na wojnę z Hiszpanią, powierzając mu misję przygotowania ich do konfliktu. Charles Howard opłacił skonstruowanie większości okrętów i zawiesił swoją banderę na osiemsettonowym „Ark Royal” Waltera Raleigha. W momencie, gdy hiszpańska Armada wypłynęła do kanału La Manche, Howard użył ostrożnej taktyki, wedle której trzymał angielskie statki z dala od zasięgu floty hiszpańskiej, zabraniając podlegającym mu dowódcom Francisowi Drake’owi i Johnowi Hawkinsowi na przeprowadzenie frontalnego szturmu. Zamiast tego atakował okręty Hiszpanów na odległość, dzięki czemu większe szkody poczyniła Armadzie niesprzyjająca pogoda, niż akcje Anglików. Równocześnie Howard został zmuszony do wylądowania w Margate z powodu tyfusu, na który zachorowało wielu jego ludzi. Osobiście podjął się szukania dla nich kwater w szopach i stodołach.