Pierwszy mecz w National League miał miejsce 22 kwietnia 1876 pomiędzy Boston Red Caps i Philadelphia Athletics w obecności 3000 widzów. W 1882 powstała konkurencyjna liga American Association, której, w latach 1884–1890, zwycięzca przystępował do rywalizacji ze zwycięzcą National League w ramach World Series. American Association została rozwiązana po sezonie 1891 po tym, jak kilka zespołów przeszło do National League.
W 1901 roku założono American League i dwa lata później po raz pierwszy rozegrano World Series, do której przystąpił zwycięzca tej ligi i zwycięzca National League. Od 1900 do 1961 roku National League tworzyło osiem zespołów: Boston Beaneaters (w późniejszym okresie jako Boston Braves i Milwaukee Braves, od 1966 roku Atlanta Braves) Brooklyn Superbas (w późniejszym okresie jako Brooklyn Dodgers, od 1958 roku Los Angeles Dodgers) Chicago Orphans (od 1903 roku Chicago Cubs) Cincinnati Reds New York Giants (od 1958 roku San Francisco Giants) Philadelphia Phillies Pittsburgh Pirates St. Louis Cardinals.