Stefan Batory założył w mieście kolegium jezuitów, w którym pierwszym rektorem był ksiądz Piotr Skarga. W związku z tym Połock, którego ludność w przeważającej większości wyznawała prawosławie (podobnie jak w całym województwie połockim) stał się najważniejszym w regionie ośrodkiem misji katolickiej. W kolegium wykładali m.in. Maciej Kazimierz Sarbiewski (1626–1628), poeta. Później (w latach 1635–1638) rektorem był ksiądz Wojciech Slaski, a dwukrotnie (w latach 1663–1670 i 1675–1677) rektorem był Mikołaj Slaski. W roku 1653 w Połocku przebywał późniejszy święty katolicki Andrzej Bobola. W okresie kasaty Towarzystwa Jezusowego (1773–1814) na terenie Europy i kolonii zagranicznych, Katarzyna II Wielka oponowała wobec decyzji papieża Klemensa XIV i obroniła szkolnictwo i działanie Jezuitów w Rosji; Połock stał się centrum odrodzenia i rozwoju zgromadzenia. Wśród rektorów i wikariuszy generalnych tej ery byli Stanisław Czerniewicz (1782–1785), Gabriel Lenkiewicz-Ipohorski (1785-1798), Franciszek Kareu (1799–1802) i Tadeusz Brzozowski (1805–1814), na V Kongregacji Połockiej został dnia 14 września 1805 wybrany generałem zakonu.