Minister spraw zagranicznych Timoru Wschodniego do 25 czerwca 2006. Premier od 26 czerwca 2006 do 19 maja 2007. Następnie zwyciężył w wyborach prezydenckich. 11 lutego 2008 José Ramos Horta został ranny podczas ataku rebeliantów na jego dom. Po otrzymaniu wstępnej pomocy medycznej, został przetransportowany do Australii w stanie krytycznym, lecz niezagrażającym życiu. Jego obowiązki w kraju przejął 13 lutego 2008 przewodniczący parlamentu, Fernando de Araujo. 17 kwietnia 2008 prezydent powrócił do sprawowania funkcji.
W wyborach prezydenckich z 17 marca 2012 ubiegał się o reelekcję. Nie przeszedł jednakże do drugiej tury wyborów. Zdobył 17,48% głosów poparcia, przegrywając z Francisco Guterresem (28,76%) oraz Taurem Matanem Ruakiem (25,71%), który ostatecznie został wybrany na urząd prezydenta. Po odejściu z urzędu prezydenta Ramos-Horta został mianowany w styczniu 2013 specjalnym przedstawicielem ONZ i szefem Zintegrowanego Biura Narodów Zjednoczonych ds. Budowania Pokoju w Gwinei Bissau (UNIOGBIS).
Zwyciężył w wyborach prezydenckich w 2022 roku. 20 maja 2022 został zaprzysiężony na drugą kadencję.