Okres od IV do II wieku p.n.e. był czasem wielkiego rozwoju i świetności miasta – powstało wtedy wiele budowli, rozwinęła się twórczość artystyczna, miasto powiększyło znacznie swoją powierzchnię i otoczone zostało murami obronnymi. Warsztaty rzemieślnicze Pantikapajonu pracowały wówczas zarówno dla potrzeb ludności greckiej, jak i dla ludów okolicznych, z którymi Grecy utrzymywali stosunki handlowe – Scytów, Sarmatów, Syndów czy Meotów. Szczególnie wysoki poziom osiągnęła sztuka jubilerska, malarstwo i snycerstwo, czego przejawem było wytwórstwo drewnianych sarkofagów. W I wieku p.n.e. Pantikapajon, podobnie jak całe królestwo, popadł w zależność od Rzymu. Mimo to, choć o zmniejszonym znaczeniu politycznym, miasto utrzymało swą pozycję gospodarczą i kulturalną. W latach pięćdziesiątych III wieku Pantikapajon stał się celem najazdu Gotów, którzy wykorzystali wtedy okoliczność wycofania z Krymu rzymskich garnizonów. Poświadczeniem napaści jest odkryta przez archeologów warstwa pogorzeliska w rzemieślniczej dzielnicy miasta. W 370 n.e.