W styczniu 2004 Friedrich powrócił do Moguncji i do końca sezonu rozegrał 17 meczów i strzelił 4 gole przyczyniając się do awansu zespołu do pierwszej ligi. W Bundeslidze Manuel szybko stał się jednym z najbardziej utalentowanych obrońców. W sezonie 2004/2005 rozegrał 33 mecze i zdobył 1 gola (w wygranym 5:0 meczu z SC Freiburg) pomagając zespołowi w zajęciu wysokiego jak na beniaminka 11. miejsca w lidze. W sezonie 2005/2006 swoimi 3 bramkami ponownie pomógł klubowi w uniknięciu degradacji i FSV ponownie zajęło 11. pozycję w lidze. Wystąpił także w Pucharze UEFA. Dużo gorszy był następny sezon (2006/2007), gdyż Mainz kończąc sezon na 16. pozycji zostało zdegradowane do drugiej ligi.
Latem 2007 Friedrich podpisał kontrakt z Bayerem 04 Leverkusen, który zapłacił za niego sumę 2,5 miliona euro. W jego barwach zadebiutował 4 sierpnia 2007 w przegranym przez jego zespół 0-1 meczu Pucharu Niemiec z FC St. Pauli. Na koniec pierwszego sezonu w Bayerze, zajął z nim siódme miejsce w lidze. Z powodu kontuzji Nevena Suboticia 20 listopada 2013 roku podpisał kontrakt z Borussią Dortmund do końca sezonu.