Pomimo że za czasów panowania króla Heroda Wielkiego miasto Ptolemais nie znajdowało się w granicach jego państwa, sfinansował on budowę kilku obiektów użyteczności publicznej. Między innymi wybudowano salę gimnastyczną. W czasach Nowego Testamentu Apostoł Paweł spędził w Ptolemais jeden dzieńZobacz: Dzieje Apostolskie 21,7: „Kończąc naszą żeglugę, przybyliśmy z Tyru do Ptolemaidy i powitawszy braci, pozostaliśmy u nich jeden dzień.” (według tłumaczenia Biblii Tysiąclecia).. W następnych latach Rzymianie utworzyli w mieście kolonię (C. Claudii Cæsaris). W 395 roku Syria z miastem Ptolemais znalazła się pod panowaniem Bizancjum. Po tym jak bizantyjska armia cesarza Herakliusza została rozgromiona w bitwie pod Jarmuk (636 rok), a następnie w 638 roku muzułmanie zajęli Jerozolimę, Ptolemais przeszło pod panowaniem Arabów. Wrócono wówczas do używania starożytnej nazwy miasta, Akko. W następnych latach miasto przechodziło kolejno pod panowanie Kalifatu Raszidun, Kalifatu Ummajjadów, Kalifatu Abbasydów, Kalifatu Fatymidów i Seldżuków. Osłabienie Arabów walkami wewnętrznymi wykorzystali krzyżowcy, którzy w 1099 roku utworzyli Królestwo Jerozolimskie. Król Baldwin I z Boulogne w sojuszu z Republiką Genui zdobył w 1104 roku Akkę. Akka szybko stała się najważniejszym portem morskim Królestwa Jerozolimskiego.