W czasie powstania Chmielnickiego, w czasie bitwy pod Zborowem przypisywano mu uratowanie króla Jana Kazimierza. Wziął udział w bitwie pod Beresteczkiem przy końcu czerwca 1651. W 1652 mianowany hetmanem polnym koronnym. Jako hetman wielki koronny od 1654) dowodził armią polską przeciwko Rosjanom i Kozakom Bohdana Chmielnickiego. Król powierzył mu buławę wielką koronną pod naciskiem Sejmu, żądającego likwidacji vacatu na tym stanowisku. Jan II Kazimierz szachował magnatów perspektywą nominacji hetmańskiej. Aby nie utracić tego atutu król mianował hetmanem wielkim Potockiego, licząc, że ze względu na podeszły wiek szybko umrze. Niespodziewanie przeżył on jeszcze 13 lat, niestety często chorując, co negatywnie odbijało się na działaniach armii koronnej. W 1655 stoczył zwycięską bitwę pod Ochmatowem z armią rosyjsko-kozacką. W tym też roku został wojewodą kijowskim. Po inwazji szwedzkiej nadal dowodził na wschodzie, nie angażując się przeciwko Szwedom. Po porażce z armią rosyjsko-kozacką pod Gródkiem Jagiellońskim zmuszony był poddać się Karolowi X Gustawowi. Jednak jako jeden z pierwszych odstąpił od Szwedów w 1656 i przystąpił do konfederacji tyszowieckiej. W kampaniach 1656-1660 nie dowodził jednak całością sił koronnych, a jedynie swoją dywizją. Dowodził prawym skrzydłem polskim w bitwie pod Warszawą w 1656.