Umiarkowanie kardynała wobec reformacji naraziło go na podejrzenia o sprzyjanie heretykom. Nowy (od 23 maja 1555) papież Paweł IV, poprzednio Wielki Inkwizytor, oskarżył kardynała Morone o herezję luterańską i w maju 1557 wtrącił go do więzienia. Prowadzenie procesu powierzono kardynałowi Ghisleri (późniejszy papież Pius V), który po drobiazgowych przesłuchaniach uznał go za niewinnego. Mimo to pozostał w więzieniu aż do śmierci Pawła IV w 1559. Bulla Pawła IV Cum ex Apostolatus Officio, uznająca za nieważny wybór heretyka na papieża, została wydana właśnie z myślą o kardynale Morone, był on bowiem uważany za papabile.
Następca Pawła IV, Pius IV, na konsystorzu w marcu 1560 ostatecznie oczyścił Morone z wszelkich zarzutów i mianował go kardynałem biskupem, najpierw Albano (1560–61), potem Sabiny (1561–1562), Palestriny (1562–1564), Frascati (1564–1565) i Porto (1565–1570). Legat na Soborze Trydenckim 1563 i w Niemczech 1564 Uczestniczył w Konklawe 1565–1566 jako subdziekan św. Kolegium, był bliski wybrania na papieża. Biskup Ostia e Velletri i dziekan Kolegium Kardynalskiego od 1570 roku. Legat papieski w Genui 1575 i na Sejmie Rzeszy w Ratyzbonie w 1576. Pełnił funkcje protektora Austrii, Anglii, Irlandii, Abisyńczyków (od 1560) i zakonu cystersów wobec Stolicy Apostolskiej.