Rola Edie Doyle, siostry zamordowanego pracownika doków nowojorskich, otworzyła jej drzwi do kariery filmowej.

mały|Saint w czasach szkoły średniej (1942) Po sukcesie jaki odniósł film Na nabrzeżach, aktorka wystąpiła w boku Dona Murraya w obrazie Freda Zinnemanna Kapelusz pełen deszczu. Opowiadał on historię żołnierza, który po traumie wojny, coraz bardziej uzależnia się od narkotyków. Następnym jej filmem był melodramat Edwarda Dmytryka W poszukiwaniu deszczowego drzewa, gdzie Saint partnerowała Elizabeth Taylor i Montgomery’emu Cliftowi.

Reżyser Alfred Hitchcock zaskoczył wielu, wybierając Saint spośród dziesiątek innych kandydatek do roli femme fatale w swoim klasycznym filmie sensacyjnym Północ, północny zachód (1959) z Carym Grantem i Jamesem Masonem. Obraz według scenariusza Ernesta Lehmana stał się hitem box-office’u i miał istotny wpływ na późniejsze filmy tego gatunku. Obraz zajął 40. miejsce na liście Amerykańskiego Instytutu Filmowego (AFI) „100 najlepszych filmów wszech czasów”.