Premier Mjanmy W maju 2007 został mianowany pełniącym obowiązki premiera w zastępstwie Soe Wina, który 13 maja 2007 po raz wtóry został hospitalizowany w Singapurze. Premier Soe Win od lutego 2007 nie ukazywał się publicznie, co było spowodowane jego chorobą, prawdopodobnie białaczką. W tym czasie prowadził negocjacje wysokiego szczebla z Bangladeszem i Kambodżą. Po śmierci premiera Soe Wina w dniu 12 października 2007, Thein Sein 24 października 2007 został oficjalnie mianowany szefem rządu. Jako szef rządu reprezentował Mjanmę i juntę wojskową na forum ONZ i ASEAN.
Dodatkowo pełnił funkcję przewodniczącego Konwencji Narodowej, której celem było przygotowanie projektu konstytucji, co miało stanowić pierwszy z etapów tzw. birmańskiej „mapy drogowej do demokracji”. Projekt konstytucji został przyjęty w narodowym referendum w 2008.
W kwietniu 2010 premier Thein Sein zrezygnował ze stopnia generała i wszystkich stanowisk w armii, by jako osoba cywilna wziąć udział w wyborach parlamentarnych w listopadzie 2010, będących kolejnym z etapów "mapy drogowej". Jeszcze tego samego miesiąca stanął na czele nowo powołanej partii politycznej popierającej juntę wojskową, Związku Solidarności i Rozwoju (Union Solidarity and Development Party, USDP).