11 sierpnia 1920 roku, podczas odwrotu wojsk gen. Żeligowskiego, oddziały mu podległe obrabowały plebanię i urząd gminyJan Szczepański „Władze i społeczeństwo Drugiej Rzeczypospolitej wobec bolszewickiego zagrożenia w 1920 roku“ Wydawnictwo Sejmowe 2022, , s. 183.
We wrześniu 1939 roku miały tu miejsce walki polsko-niemieckie, natomiast w 1944 roku walki (w końcowej fazie operacji Bagration) o utworzenie przyczółka przez Armię Czerwoną.
5 grudnia 1939 roku Niemcy wysiedlili z miasta ok. 3 tys. osób narodowości żydowskiej. W latach 1940–1944 istniał tu przymusowy obóz pracy, a w 1942 roku getto, gdzie przebywało ok. 2 tys. osób. Część mieszkańców pochodzenia żydowskiego deportowano do getta w Legionowie.
Podczas II wojny światowej Serock leżał w III Rzeszy, granica między III Rzeszą a Generalnym Gubernatorstwem przebiegała wzdłuż Narwi. W listopadzie i grudniu 1944 roku przez Serock przebiegała linia frontu. Niemcy bronili w Serocku przeprawy do Arciechowa przed Armią Czerwoną. Podczas walk o Serock okręty Dnieprzańskiej Flotylli Wojennej prowadziły zmasowany atak wyrzutniami rakietowymi katiuszami. Miasto zostało zajęte 19 października 1944 roku przez oddziały radzieckiej 65 Armii gen.